3. آیا ورزش ارادی قادر است تحمل به اثرات ضد دردی مورفین را کاهش دهد؟
4. آیا ورزش اجباری قادر است تحمل به اثرات ضد دردی مورفین را کاهش دهد؟
1-6- فرضیههای تحقیق
1- ورزش ارادی و اجباری تحمل به اثرات ضددردی ناشی از ورزش را کاهش می دهد.
2- ورزش ارادی و اجباری تحمل به اثرات ضددردی مورفین را کاهش می دهد.
3- ورزش ارادی و اجباری بر حساسیت به آثار ضددردی مورفین در دوره بدون ورزش موثر است.
1-7- تعریف واژهها
مورفین: مورفین از آلکالوئیدهای تریاک بوده که با اتصال به رسپتو رهای اوپیوئیدی نوع μباعث کاهش تحریکپذیرینورونهای مسیر عصبی درد میشود. بنابراین به عنوان یک ضد درد قوی به صورت وسیعی برای تسکین دردهای شدید مورد استفاده قرار میگیرد.
تحمل: تحمل عبارتست از کاهش اثر یک دارو متعاقب مصرف مکرر با دوز ثابت و به عبارت دیگر نیاز به افزایش دوز دارو برای حفظ همان اثر قبلی است. بروز تحمل به اثرات ضد دردی مورفین از مهمترین دلایل محدودیت مصرف طولانی مدت آن است.
ورزش ارادی: موش های صحرایی در گروه ورزش ارادی در قفس های مجهز به چرخ گردان
(Running wheel) با قطر 5/34 و پهنای 5/9 سانتی متر قرار گرفته که آزادانه در مقابل یک وزنه 100 گرمی می چرخد که به مدت 8 روز به آن دسترسی آزادانه داشتند. در هر روز تعداد دورهایWheel ( که بیانگر مقدار دویدن در طی شبانهروزاست) توسط یک شمارشگر که به قفس وصل است ثبت می شود.
ورزش اجباری: موشهای صحرایی در دستگاه تریدمیل قرار گرفته و به مدت 8 روز، روزانه نیم ساعت به صورت اجباری ورزش می کنند.
(%MPE): درصد حداکثر پاسخ احتمالی مورفین که توسط تست Hot plate اندازه گیری میشود.
فصل دوم
مروری بر تحقیقات انجام شده
2-1- تحمل به اثرات ضددردی مورفین
گرچه اوپیوئیدهای درونزاد و برونزاد درد را تسکین می‏دهند، لیکن تجویز مزمن و طولانی مدت آنها و بویژه در دوزهای بالا، منجر به ایجاد تحمل نسبت به اثرات ضد دردی و سایر اعمال فارماکولوژیک آنها می‏شود. تحمل عبارتست از کاهش اثر یک دارو متعاقب مصرف مکرر با دوز ثابت و به عبارت دیگر نیاز به افزایش دوز دارو برای حفظ همان اثر قبلی است( نستلر،1992; کوب و بلوم ،1988). بروز تحمل به اثرات ضد دردی مورفین از مهمترین دلایل محدودیت مصرف طولانی مدت آن است( نستلر،1992; کوب و بلوم ،1988). تحقیقات اخیر نشان داده که گیرنده NMDA ، از گیرنده های یونوتروپیک گلوتامات در افزایش تحمل به ضددردی مورفین موثر است) فیچر و کریگان ،2005; گاتستین وتروجیلو ،1993; تروجیلو ،1991(. همچنین نیتریت اکساید(NO) نیز در گسترش تحمل و وابستگی به مورفین شرکت دارد ( بیبی وهمکاران ،1994; هینزن ،2004). مکانیسمهای متعددی برای بیان پدیده تحمل پیشنهاد گردید که شامل موارد زیر است: تنظیم کاهشی گیرندههای اوپیوئیدی، تنظیم افزایشی عملکرد گیرنده NMDA ، تنظیم کاهشی انتقال دهندههای گلوتامات. علیرغم مطالعات قابل توجه در زمینه تحمل مورفین، مکانیسم دقیق آن ناشناخته است)ایکس یو وهمکاران ،2008 ; ریس و هوچاس ،2004).
مشخص شده است که نوروترانسمیترهای متعددی مثل دوپامین(هایکزوهمکاران ،1998)، گلوتامات(برنزوهمکاران ،1994)، استیلکولین (اسچیلدین وهمکاران ،2003) ، سروتونین(هایکزوهمکاران ،1998)، گابا (گاما آمینو بوتیریک اسید))زرین دست وهمکاران ،2004)و اوپیوئیدهای اندوژن) پورشانظری وهمکاران،2000) در توسعه و تکامل وابستگی دارویی و اعتیاد نقش دارند. مدتهای طولانی، دوپامین در پژوهشهای اعتیاد نقش مرکزی داشته است به دلیل اینکه مواد محرک و اعتیادآور ابتدا ازطریق افزایش دوپامین در مغز وارد عمل می شوند)فلورسکو وهمکاران ،2001). شواهد زیادی نشان داده است که سیستمهای نورونی دوپامینرژیک که در مغز میانی و قسمتهای قاعدهای مغز قدامی )علایی وهمکاران ،2003 )به ویژه فیبرهای دوپامینرژیک که از ناحیه تگمنتوم شکمی به نواحی قشری مغز و هسته اکومبنس کشیده می شوند، نقش مهمی در اعتیاد و سیستم پاداش مغزی دارند)کندل وهمکاران ،2000; رضایف وهمکاران ،2005). مسیرهای دوپامینی و گلوتاماتی در بسیاری از نواحی مغز از جمله هسته اکومبنس همگرا میشوند. بنابراین همان نورونهایی که در هسته اکومبنس ورودیهای گلوتاماتی را از قشر و لیمبیک دریافت میکنند، ورودیهای دوپامینی را نیز از ناحیه تگمنتوم شکمی دریافت میکنند )فلورسکو وهمکاران ،2001). به دنبال مصرف مواد اعتیادآور در میزان ناقلهای عصبی به ویژه دوپامین وگلوتامات تغییر ایجاد میکند(هایکز وهمکاران ،1998) مشخص شده است که گلوتامات میل به بازگشت و گرایش سریع به مواد اعتیادآور را افزایش می دهد ( جنیفر وهمکاران ،2000). از سوی دیگر نشان داده شده است که نورونهای دوپامینرژیک در ایجاد رفتارهای طبیعی مرتبط با انگیزش و پاداش دخالت دارند) فلورسکو وهمکاران ،2001).
به دنبال مصرف درازمدت مواد مخدر بر خلاف دیگر داروهای محرک، همانند موشها در انسان خارها و شاخههای دندریتی نورونهای هسته اکومبنس، نورونهای هرمی قشر پرهفرونتال میانی کاهش مییابد و تغییرات ریختی نورونهای دوپامینرژیک ناحیه تگمنتوم شکمی (روبینسون و کلب ،2004 ) رخ می دهد و نیز بیان کیناز عصبی Cdk5 کاهش مییابد. این یافتهها بر اثرات مختلف داروهای مورد سوء مصرف بر مکانیسم شکلپذیری سیناپسی ساختارهای عصبی دلالت میکند ( بیب ،2003).
داروهای مورد سوء مصرف قادرند مکانیسمهای شکلپذیری سیناپسی را در مدارهای کلیدی مغز (از جمله سیستم دوپامینی مزولیمبیک که در رفتارهای انگیزش و پاداش در مغز دخالت دارند) در اختیار بگیرند و این سیستمها را به طور نابجا در مدارهای مغزی به کار گمارند(ولف ،2002; کوئرو مالنکا ،2007). به عبارت دیگر، اعتیاد به عنوان غاصب سیستم های طبیعی یادگیری ارتباطی، بر رفتارها و یادگیری وابسته به پاداش تاثیر می گذارد)هیمن وهمکاران ،2006).
نتایج دیگر نشان داد که تجویز مزمن مواد مخدر یا کوکائین موجب تغییر مسیرهای پیامرسانی درون سلولی فاکتورهای نوروتروفیک میشود که به دنبال آن موجب اختلال عمل و نقش هومئوستاتیک این فاکتورها در حفظ اعمال نورونی میگردد) نستلر ،2004). فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) مهمترین نوروتروفین مغزی میباشد که برای تقویت LTP در هیپوکامپ وعملکرد سیناپسی و تشکیل حافظه فضایی ضروری است و در مدلهای جانوری به نظر میرسد که دارای اثر شبه ضد افسردگی در هیپوکامپ باشد ) نستلر ،2002 ; یامادا وهمکاران ،2002). جالب توجه اینکه تجویز BDNF در مغز یا طناب نخاعی تولید بیدردی قابل برگشت بوسیله نالوکسان می نماید، بنابراین احتمال میرود که افزایش ناشی از BDNF به دنبال ورزش موجب افزایش پپتیدهای اوپیوییدی میگردد) استیج وهمکاران ،2011). از آنجایی که مکانیسم دقیق تحمل مورفین هنوز ناشناخته است بنابراین یافتن راههایی که بتواند تحمل به مورفین را کاهش و بیدردی آن را افزایش دهد از مهمترین اهداف برنامههای تحقیقاتی در این زمینه است. به نظر میرسد یکی از این راههای موثر و کم هزینه ورزش باشد.